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2025年8月22日，NMPA官網(wǎng)顯示，由阿斯利康與第一三共聯(lián)合開發(fā)的Trop2 ADC德達(dá)博妥單抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd，商品名：達(dá)卓?jī)?yōu)，代號(hào)：DS-1062a）獲批上市，用于治療既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療且在晚期疾病階段接受過(guò)至少一線化療的不可切除或轉(zhuǎn)移性的激素受體（HR）陽(yáng)性、人類表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）陰性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，為內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了新的治療選擇（圖1）。

圖1 NMPA批準(zhǔn)注射用德達(dá)博妥單抗上市

01.Trop2與乳腺癌

Trop2亦被稱為TACSTD2、EGP-1、GA733-1、M1S1，編碼一種Ⅰ型跨膜糖蛋白。該蛋白由一個(gè)疏水的前導(dǎo)肽（氨基酸1-26）、一個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（氨基酸27-274）、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（氨基酸275-297）和一個(gè)細(xì)胞質(zhì)尾（氨基酸298-323）組成（圖2）[1]。Trop2基因位于1p32.1，最初發(fā)現(xiàn)于人類胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞，隨后發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)^[2]。

圖2 Trop2的結(jié)構(gòu)

在乳腺癌中，Trop2表達(dá)也顯著上調(diào)，并與腫瘤分化程度、轉(zhuǎn)移能力及不良預(yù)后相關(guān)。Trop2作為一種跨膜糖蛋白受體，參與鈣離子信號(hào)通路、MAPK等信號(hào)通路，在乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和凋亡中發(fā)揮重要作用（圖3）^[3]。

圖3 Trop2參與的信號(hào)通路

雖然Trop2在乳腺癌等腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，但其原因尚未完全明了。目前研究發(fā)現(xiàn)可能由以下兩個(gè)機(jī)理導(dǎo)致：①Trop2具有類似干細(xì)胞的特性，從而具有較強(qiáng)的自我更新能力和腫瘤形成能力；②Trop2過(guò)表達(dá)并非源于基因本身的變異，而是由于轉(zhuǎn)錄和后轉(zhuǎn)錄層面的失調(diào)。盡管如此，由于Trop2在正常組織中幾乎不表達(dá)，因此被視為癌癥治療的理想靶點(diǎn)^[3]。

02.TROPION-Breast 01研究

Dato-DXd在國(guó)內(nèi)獲批上市正是基于TROPION-Breast 01 Ⅲ期臨床研究（NCT05104866）數(shù)據(jù)。

TROPION-Breast 01是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心的Ⅲ期研究，納入內(nèi)分泌經(jīng)治的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在評(píng)估Dato-DXd（n=365）與研究者選擇的化療方案（n=367）的療效和安全性。納入的患者中，超過(guò)80%患者接受過(guò)CDK4/6治療，90%患者接受過(guò)紫杉類/蒽環(huán)類化療^[4]。

TROPION-Breast 01的主要終點(diǎn)為經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）以及安全性^[4]。

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)乳腺癌年會(huì)（ESMO BC）上公布了研究結(jié)果（圖4）^[4]：在PFS方面，相比化療，Dato-DXd可顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS（6.9個(gè)月 vs 4.9個(gè)月；HR=0.63；95%CI：0.52-0.76；p<0.0001）。在OS方面，中位隨訪9.7個(gè)月，OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但已觀察到Dato-DXd組的獲益趨勢(shì)（HR=0.84；95%CI：0.62-1.14）。在ORR方面，Dato-DXd組顯示出更好的抗腫瘤療效，兩組的ORR分別為36.4% vs 22.9%。

圖4 TROPION-Breast 01研究的PFS（BICR評(píng)估）、OS和ORR數(shù)據(jù)

2023年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上公布了亞組研究結(jié)果（圖5）：無(wú)論既往化療線數(shù)如何、是否使用過(guò)CDK4/6、既往CDK4/6（≤12個(gè)月或＞12個(gè)月）或內(nèi)分泌治療時(shí)間（≤6個(gè)月或＞6個(gè)月）長(zhǎng)短等亞組患者，均顯示了一致的PFS獲益^[5]。

圖5 TROPION-Breast 01研究更新的亞組分析結(jié)果

2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲分會(huì)（ESMO Asia）公布了中國(guó)患者亞組結(jié)果（圖6）：83例中國(guó)患者中有44例患者分配到Dato-DXd組，BICR評(píng)估的中位PFS長(zhǎng)達(dá)8.1個(gè)月，將近化療組的2倍（8.1個(gè)月vs4.2個(gè)月，HR=0.54，P=0.0329）^[6]。

圖6 TROPION-Breast 01研究中國(guó)隊(duì)列的PFS數(shù)據(jù)

2025 ESMO Virtual Plenary公布了研究最終OS數(shù)據(jù)（圖7）^[7]：中位隨訪22.8個(gè)月，Dato-DXd組與化療組OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析顯示，OS結(jié)果可能受到后線ADC藥物的影響，在停止研究治療后，作為后續(xù)治療使用的ADC存在不平衡，Dato-DXd組中45例患者（12%）接受了ADC治療，而化療組中有88例患者（24%）接受了ADC治療。基于此，研究者通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行校準(zhǔn)，校準(zhǔn)后Dato-DXd治療組的OS顯示出臨床獲益（19.1個(gè)月vs17.5個(gè)月，HR=0.86，95%CI：0.70-1.06）。

圖7 TROPION-Breast 01研究最終OS數(shù)據(jù)

03.小結(jié)

新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）正廣泛影響乳腺癌的治療策略。德曲妥珠單抗（T-DXd）憑借DESTINY-Breast系列研究，持續(xù)重塑HER2+晚期乳腺癌的治療格局?；贒Xd平臺(tái)研發(fā)的第二款A(yù)DC藥物——靶向Trop2的德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd），在TROPION-Breast 01研究中展現(xiàn)了其在經(jīng)治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的卓越治療潛力。

Dato-DXd在中國(guó)的獲批上市，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑，不僅為乳腺癌患者帶來(lái)了新的治療選擇，更為中國(guó)乳腺癌的診療發(fā)展注入了新的活力。隨著Dato-DXd的廣泛應(yīng)用，未來(lái)會(huì)有更多內(nèi)分泌耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者從中獲益，迎來(lái)新的生存希望！

參考文獻(xiàn)

[1] Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer,2009,1796(2):309-314.

[2] Molecular cancer therapeutics,2016,15(11):2698-2708.

[3] Annals of Translational Medicine,2022,10(24):1403.

[4] 2023 ESMO LBA11.

[5] 2023 SABCS Abstract GS02-01.

[6] ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[7] 2025 ESMO Virtual Plenary.

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